Keytruda

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für Pembrolizumab.

Das hier bewertete Anwendungsgebiet lautet: „Keytruda ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.“

In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurden zwei Patientengruppen unterschieden:

a) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von < 50 % (TPS)

und

b) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % (TPS).

Zu Patientengruppe a)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde wie folgt vom G-BA bestimmt:

- Cisplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin oder Gemcitabin oder Docetaxel oder Paclitaxel oder Pemetrexed)

oder

- Carboplatin in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Vinorelbin oder Gemcitabin oder Docetaxel oder Paclitaxel oder Pemetrexed; vgl. Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie)

oder

- Carboplatin in Kombination mit nab-Paclitaxel

Für diese Patientengruppe legt der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten Studien KEYNOTE 189 und KEYNOTE 021G im Rahmen einer Meta-Analyse vor.

In der Endpunktkategorie Mortalität zeigte sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie.

Im Rahmen von Subgruppenanalysen ergab sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“. Da die Interpretation dieser Subgruppenanalysen jedoch mit relevanten Unsicherheiten behaftet war, wurde von einer getrennten Bewertung des Zusatznutzens nach Geschlecht abgesehen. Für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ wurde ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.

In der Endpunktkategorie Morbidität lag in der Studie KEYNOTE 189 für den Endpunkt Verstopfung ein statistisch signifikanter Vorteil vor.

In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigten die Ergebnisse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.

In der Kategorie Nebenwirkungen zeigte sich für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie.

Verbleibende Unsicherheiten betreffen in der Kategorie Nebenwirkungen die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, „immunvermittelte SUE“, „immunvermittelte UEs“ und „immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)“, da für diese Endpunkte keine verwertbaren Aussagen vorlagen.

In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA einen Zusatznutzen fest, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.

Insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Studie KEYNOTE 021G hinsichtlich der Patientenzahl nur einen vergleichsweise geringen Teil beitrug sowie unter Berücksichtigung dessen, dass eine vollumfängliche Bewertung der Nebenwirkungen erschwert ist und bei einer Reihe von Endpunkten ein hohes Verzerrungspotenzial zu berücksichtigen ist, kann bezüglich der Aussagesicherheit nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für Pembrolizumab.

Das hier bewertete Anwendungsgebiet lautet: „Keytruda ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.“

In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurden zwei Patientengruppen unterschieden:

a) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von < 50 % (TPS)

und

b) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % (TPS).

Zu Patientengruppe b)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Pembrolizumab als Monotherapie bestimmt.

Für diese Patientengruppe legt der pharmazeutische Unternehmer zum Nachweis eines Zusatznutzens einen adjustierten indirekten Vergleich vor. Dabei wurden auf der Seite der Intervention die randomisierten, kontrollierten Studien KEYNOTE 189 und KEYNOTE 021G herangezogen. Auf der Seite der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden die randomisierten, offenen, kontrollierten Studien KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042 herangezogen.

In der Endpunktkategorie Mortalität zeigte sich anhand des indirekten Vergleichs für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie.

Im Rahmen von Subgruppenanalysen ergab sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“. Da die Interpretation dieser Subgruppenanalysen jedoch mit relevanten Unsicherheiten behaftet war, wurde von einer getrennten Bewertung des Zusatznutzens nach Geschlecht abgesehen. Für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ wurde ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.

In den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität lagen keine verwertbaren Auswertungen vor.

In der Kategorie Nebenwirkungen zeigte sich für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Im Rahmen von Subgruppenanalysen ergab sich ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“, welche wie beim Gesamtüberleben nicht zu einer getrennten Bewertung des Zusatznutzens nach Geschlecht führte.

Verbleibende Unsicherheiten betreffen zum einen in der Kategorie Nebenwirkungen die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, „immunvermittelte SUE“, „immunvermittelte UEs“ und „immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)“, da für diese Endpunkte keine verwertbaren Aussagen vorlagen.

In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA einen Zusatznutzen fest, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.

Insbesondere angesichts der per se geringen Ergebnissicherheit bei adjustierten, indirekten Vergleichen und verbleibender Unsicherheiten hinsichtlich der ausreichenden Ähnlichkeit der einbezogenen Studien sowie unter Berücksichtigung dessen, dass eine vollumfängliche Bewertung der Nebenwirkungen erschwert ist und bei einer Reihe von Endpunkten ein hohes Verzerrungspotenzial zu berücksichtigen ist, kann bezüglich der Aussagesicherheit nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.