Imbruvica

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Es ergeben sich folgende Patientengruppen zum Anwendungsgebiet CLL:

1. 1. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist
   2. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist
2. Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie ungeeignet sind

Zu Patientengruppe 1a)

Als zweckmäßige Vergleichsstherapie wurde eine patientenindividuelle, optimierte Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes unter Beachtung des Zulassungsstatus, bevorzugt in Kombination mit Rituximab sofern angezeigt, festgelegt.

Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist, einen direkten Vergleich und indirekte Vergleiche vorgelegt. Keiner dieser Nachweise ist für die Bewertung des Zusatznutzens geeignet.

Es liegen daher keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen. In der Gesamtschau ist ein Zusatznutzen somit nicht belegt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Es ergeben sich folgende Patientengruppen zum Anwendungsgebiet CLL:

1. 1. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist
   2. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist
2. Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie ungeeignet sind

Zu Patientengruppe 1b)

Als zweckmäßige Vergleichsstherapie wurde Idelalisib oder Best-Supportive-Care festgelegt.

Der pharmazeutische Unternehmer legte für die vorliegende Patientenpopulation die Ergebnisse der Studie PCYC-1112-CA vor. Als Operationalisierung des Kriteriums der Ungeeignetheit für eine Chemotherapie werden die Ergebnisse der Teilpopulation der doppelt-refraktären Patienten herangezogen (Ibrutinib + BSC: 34 Patienten, Ofatumumab + BSC: 25 Patienten). Von dieser Teilpopulation sind jedoch nicht alle Patienten der Gesamtpopulation umfasst, für die eine Chemotherapie nicht geeignet ist, insbesondere auch weil Patienten mit 17p-Deletion ohne nähere Begründung nicht eingeschlossen wurden. Der in der Studie verwendete Komparator Ofatumumab bildet die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht ab. Die Ergebnisse können herangezogen werden, da der Einfluss der Anwendung von Ofatumumab, zusätzlich zur bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC, als gering eingeschätzt wird.

Den eingeschränkt aussagekräftigen Ergebnissen zum Gesamtüberleben mit Vorteilen für Ibrutinib stehen potenziell Nachteile hinsichtlich der Symptomatik, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den unerwünschten Ereignissen gegenüber. Aufgrund des unklaren Ausmaßes und der unklaren Richtung der Verzerrung, bedingt durch die Therapie mit Ofatumumab im Vergleichsarm der Studie PCYC-1112-CA und durch das offene Studiendesign, ist die Aussagekraft der Ergebnisse zur Symptomatik, zu den unerwünschten Ereignissen und zur Lebensqualität jedoch derart limitiert, dass diese nicht für die Bewertung herangezogen werden können.

In der Gesamtschau stellt der GBA einen Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen fest.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Es ergeben sich folgende Patientengruppen zum Anwendungsgebiet CLL:

1. 1. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist
   2. Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist
2. Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie ungeeignet sind

Zu Patientengruppe 2)

Als zweckmäßige Vergleichsstherapie wurde Best-Supportive-Care festgelegt.

Für den Nachweis eines Zusatznutzens legte der pharmazeutische Unternehmer im vorliegenden Anwendungsgebiet die Ergebnisse der Teilpopulation der CLL-Patienten mit 17p-Deletion aus der Studie PCYC-1112-CA vor. Grundsätzlich kann für diese Patienten davon ausgegangen werden, dass sie für eine Chemoimmuntherapie nicht geeignet sind und somit die vom Anwendungsgebiet umfasste Population beschreiben. In der Studie wurden jedoch keine Patienten in der Erstlinientherapie untersucht, sondern Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nach mindestens einer vorangegangenen Therapie.

Für die vorliegende Teilindikation können die Ergebnisse von Ibrutinib gegenüber Ofatumumab, jeweils in Kombination mit BSC zur Herleitung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Obwohl Ofatumumab keine adäquate Komponente einer Best-Supportive-Care darstellt, kann im konkreten Fall nicht von einer Untertherapie der Patienten ausgegangen werden.

Für das Gesamtüberleben in der vorbehandelten Patientengruppe liegen statistisch signifikante Vorteile von Ibrutinib + BSC gegenüber Ofatumumab + BSC vor.

Da die Übertragung von Studienergebnissen von vorbehandelten auf unbehandelte Patienten jedoch mit erheblichen Unsicherheiten einhergeht, deren Ausmaß nicht mit ausreichender Sicherheit bestimmt werden kann, kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für Ibrutinib in dieser Teilindikation nicht möglich ist. Aus der Studie PCYC-1112-CA kann für die bewertungsrelevante unbehandelte Patientenpopulation zudem maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.

Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation insbesondere die limitierte Evidenzgrundlage, so dass eine valide und aussagekräftige Einschätzung der Ergebnisse zur Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich ist.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Im Anwendungsgebiet MCL wurde als zweckmäßige Vergleichsstherapie eine patientenindividuelle, optimierte Therapie nach Maßgabe des Arztes, grundsätzlich unter Beachtung des jeweiligen Zulassungsstatus bestimmt (Außerhalb der Zulassung: Unter Beachtung von Anlage VI, Teil A, Nr. VI der Arzneimittelrichtlinie (Off-Label Use): Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Rituximab (FCM-R) bei geeigneten Patienten mit niedrig oder intermediär malignen Non-Hodgkin- Lymphomen der B-Zellreihe (CD20 positive NHL, u. a. lymphozytisch, lymphoplasmozytisch, lymphoplasmazytoid, follikulär Grad 1 oder 2, Mantelzell-,Marginalzonen-, nicht multiples Myelom, nicht Haarzellleukämie) und Resistenz auf CHOP (mit oder ohne Rituximab)).

Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom die randomisierte, offene Phase-III Studie MCL3001 vorgelegt, in der Ibrutinib mit Temsirolimus verglichen wurde. Somit ergeben sich folgende Patientengruppen:

1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, für die Temsirolimus die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt
2. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, für die Temsirolimus nicht die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt

Zu Patientengruppe a):

Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.

Für die Endpunktkategorie Morbidität liegen auf Grundlage der Ergebnisse zur visuellen Analogskala des EQ-5D-5L unter Berücksichtigung der eingeschränkten Aussagekraft der Ergebnisse positive Effekte von Ibrutinib vor.

Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen deutliche Unterschiede zugunsten von Ibrutinib vor, die mit großen Verbesserungen für die Patienten einhergehen.

Für die Nebenwirkungen liegen für alle betrachteten Endpunkte Vorteile von Ibrutinib gegenüber Temsirolimus vor, die aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauer in den beiden Studienarmen in Ihrem Ausmaß potenziell noch unterschätzt sind.

In der Gesamtschau der berücksichtigten Endpunkte liegen für Ibrutinib in der Indikation rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom ausschließlich positive Ergebnisse vor.

Unter Berücksichtigung eines nicht nachgewiesenen Vorteils hinsichtlich des Gesamtüberlebens, kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ibrutinib ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen vorliegt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Im Anwendungsgebiet MCL wurde als zweckmäßige Vergleichsstherapie eine patientenindividuelle, optimierte Therapie nach Maßgabe des Arztes, grundsätzlich unter Beachtung des jeweiligen Zulassungsstatus bestimmt (Außerhalb der Zulassung: Unter Beachtung von Anlage VI, Teil A, Nr. VI der Arzneimittelrichtlinie (Off-Label Use): Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Rituximab (FCM-R) bei geeigneten Patienten mit niedrig oder intermediär malignen Non-Hodgkin- Lymphomen der B-Zellreihe (CD20 positive NHL, u. a. lymphozytisch, lymphoplasmozytisch, lymphoplasmazytoid, follikulär Grad 1 oder 2, Mantelzell-,Marginalzonen-, nicht multiples Myelom, nicht Haarzellleukämie) und Resistenz auf CHOP (mit oder ohne Rituximab)).

Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom die randomisierte, offene Phase-III Studie MCL3001 vorgelegt, in der Ibrutinib mit Temsirolimus verglichen wurde. Somit ergeben sich folgende Patientengruppen:

1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, für die Temsirolimus die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt
2. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom, für die Temsirolimus nicht die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt

Zu Patientengruppe b):

Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, für die Temsirolimus nicht die patientenindividuell geeignetste Therapieoption darstellt, wurden keine Nachweise vorgelegt. Ein Zusatznutzen von Ibrutinib ist für diese Patientenpopulation somit nicht belegt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Arzneimittels Imbruvica mit dem Wirkstoff Ibrutinib aufgrund der Überschreitung der 50 Mio. Euro Umsatzgrenze für orphan drugs.

Die hier bewerteten Anwendungsgebiete lauten:
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“,
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).“ sowie
„Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.“

Im Anwendungsgebiet Morbus Waldenström wurde als zweckmäßige Vergleichsstherapie eine patientenindividuelle optimierte Therapie nach Maßgabe des Arztes, grundsätzlich unter Beachtung des Zulassungsstatus, sowie unter Beachtung von Anlage VI der Arzneimittelrichtlinie (Off-Label Use), bestimmt.

Da gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine direkt vergleichenden Studien identifiziert werden konnten, hat der pharmazeutische Unternehmer zum Nachweis eines Zusatznutzens einen historischen Vergleich vorgelegt. Die Ergebnisse der in den USA durchgeführten einarmigen Zulassungsstudie PCYC-1118E wurden hierzu den Ergebnissen einer retrospektiven Erhebung von deutschen Krankenakten gegenübergestellt. Ausschließlich die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wurden Ergebnissen aus einer europaweit durchgeführten Online-Befragung von Behandlungszentren gegenübergestellt, aus denen der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse deutscher Zentren extrahierte.

Der historische Vergleich kann wegen methodischer Mängel nicht zum Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden. Selbst wenn der Vergleich berücksichtigt werden könnte, liegt bei Betrachtung der gesamteuropäischen Ergebnisse kein signifikanter Vorteil von Ibrutinib hinsichtlich des Gesamtüberlebens vor. Auch gegenüber den Vergleichswerten aus deutschen Behandlungszentren ist der Vorteil von Ibrutinib gegenüber der Vielzahl an berücksichtigten Vergleichstherapien nicht derart groß, dass von einem Effekt ausgegangen werden kann, der nicht allein aufgrund von Verzerrungen und Zufallsbefunden zustande kommen konnte.

Für Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, ist ein Zusatznutzen somit nicht belegt.