Komboglyze

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf der Nutzenbewertung für die fixe Wirkstoffkombination Saxagliptin/Metformin (Komboglyze) zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen.

In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurden 2 Patientengruppen nach dem Kriterium der Therapiesituation, der glykämischen Kontrolle und der geeigneten Arzneimitteltherapie unterschieden.

Patientengruppe a)
Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind

Die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie für diese Patientengruppe lautet:
Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid).

Der vorangegangene Beschluss ist wegen fehlender gesicherter Daten zur kardiovaskulären Sicherheit, zum Gesamtüberleben und zum generellen Sicherheitsprofil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie befristet worden. Aufgrund des chronischen Verlaufes der Diabetes mellitus Erkrankung und der erforderlichen Langzeitbehandlung der Patienten sind diese Langzeitdaten jedoch erforderlich. Der pharmazeutische Unternehmer hat für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sowohl Studien eingereicht, die bereits zur Erstbewertung vorlagen, als auch neue Daten der Langzeitstudie SAVOR-TIMI 53.

Die Studien, die bereits für den Erstbeschluss vorlagen, sind allein nicht geeignet, die Fragestellungen aus den Befristungsgründen hinreichend zu beantworten. Die vorgelegten Auswertungen der Studie SAVOR-TIMI 53, die etwa 16.500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung und/oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren einschloss, sind ebenso nicht geeignet einen Zusatznutzen für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin abzuleiten. Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier zwar Analysen für die Fixkombination vor, die Patienten berücksichtigt, die ausschließlich mit einer Metformindosis ≥ 1.700 mg vorbehandelt waren , allerdings schloss der pharmazeutische Unternehmer im Dossier z.T. Patienten mit Kontraindikationen gegen Metformin aus, jedoch geht aus den Unterlagen nicht hervor, welche Kontraindikationen dies sind und wie viele Patienten dies betrifft. Zudem selektiert der Unternehmer im Saxagliptin/Meformin-Arm der Studie diejenigen Patienten, die in ihrer „Standardbehandlung“ die entsprechende zweckmäßige Vergleichstherapie erhalten haben. Dadurch bleibt die Randomisierung nicht erhalten und die Strukturgleichheit zwischen den gebildeten Vergleichsgruppen wird aufgehoben und/oder ein Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht gegeben. Aus den ausgeführten Gründen sind die vorgelegten Ergebnisse als hochverzerrt und nicht interpretierbar anzusehen. Die in der schriftlichen Stellungnahme nachgereichten Daten des pharmazeutischen Unternehmers der relevanten Teilpopulation der Studie hätte jedoch schon im Dossier vorliegen können, um entsprechende Berücksichtigung zu finden.

Hinsichtlich der Mortalität und Morbidität ergeben sich in den Studien D1680C00001 und D1680L00002 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Lebensqualität wurde nicht erhoben. Bei den Nebenwirkungen traten im Saxagliptin-Arm der Studien seltener bestätigte symptomatische Hypoglykämien auf.

Die geforderten Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit, zum Gesamtüberleben und zum generellen Sicherheitsprofil zur Beantwortung der Fragestellungen der Befristung liegen somit für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin nicht vor. Die Daten aus dem Erstbeschluss allein sind nicht hinreichend um erneut von einem Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen auszugehen.

Zusammengenommen ist ein Zusatznutzen von Saxagliptin/Metformin bei dieser Patientengruppe damit nicht belegt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf der Nutzenbewertung für die fixe Wirkstoffkombination Saxagliptin/Metformin (Komboglyze) zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen.

In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurden 2 Patientengruppen nach dem Kriterium der Therapiesituation, der glykämischen Kontrolle und der geeigneten Arzneimitteltherapie unterschieden.

Patientengruppe b)
Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, wenn Insulin und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren

Die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie für diese Patientengruppe lautet:
Humaninsulin + Metformin. Hinweis: ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist.

Der vorangegangene Beschluss ist wegen fehlender gesicherter Daten zur kardiovaskulären Sicherheit, zum Gesamtüberleben und zum generellen Sicherheitsprofil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie befristet worden. Aufgrund des chronischen Verlaufes der Diabetes mellitus Erkrankung und der erforderlichen Langzeitbehandlung der Patienten sind diese Langzeitdaten jedoch erforderlich. Der pharmazeutische Unternehmer hat für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sowohl Studien eingereicht, die bereits zur Erstbewertung vorlagen, als auch neue Daten der Langzeitstudie SAVOR-TIMI 53.

Die Studie CV181057 ist aufgrund methodischer Mängel nicht für die Bewertung eines Zusatznutzens geeignet, da zum einen in der ersten Behandlungsphase die Vorbehandlung mit Insulin bzw. Insulin in Kombination mit Metformin unverändert fortzuführen war und keine Änderung der Insulindosis oder ein Wechsel des Therapieregimes erlaubt war. Des Weiteren ist auch die zweite Behandlungsphase für die Bewertung nicht geeignet, da nach Beendigung und vor Änderung der Therapieregime in der zweiten Behandlungsphase keine erneute Randomisierung erfolgte.

Die vorgelegten Auswertungen der Studie SAVOR-TIMI 53, die etwa 16.500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung und/oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren einschloss, sind ebenso nicht geeignet einen Zusatznutzen für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin abzuleiten. Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier zwar Analysen für die Fixkombination vor, die Patienten berücksichtigt, die ausschließlich mit einer Metformindosis ≥ 1.700 mg vorbehandelt waren , allerdings schloss der pharmazeutische Unternehmer im Dossier z.T. Patienten mit Kontraindikationen gegen Metformin aus, jedoch geht aus den Unterlagen nicht hervor, welche Kontraindikationen dies sind und wie viele Patienten dies betrifft. Zudem selektiert der Unternehmer im Saxagliptin/Meformin-Arm der Studie diejenigen Patienten, die in ihrer „Standardbehandlung“ die entsprechende zweckmäßige Vergleichstherapie erhalten haben. Dadurch bleibt die Randomisierung nicht erhalten und die Strukturgleichheit zwischen den gebildeten Vergleichsgruppen wird aufgehoben und/oder ein Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht gegeben. Aus den ausgeführten Gründen sind die vorgelegten Ergebnisse als hochverzerrt und nicht interpretierbar anzusehen. Die in der schriftlichen Stellungnahme nachgereichten Daten des pharmazeutischen Unternehmers der relevanten Teilpopulation der Studie hätte jedoch schon im Dossier vorliegen können, um entsprechende Berücksichtigung zu finden.

Zusammengenommen ist ein Zusatznutzen von Saxagliptin/Metformin bei dieser Patientengruppe damit nicht belegt.