Spinraza

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation a)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt. Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patienten mit 5q-SMA Typ 1 liegen Daten der RCT ENDEAR vor. In der Mortalität (Gesamtüberleben) und in den Morbiditätsendpunkten „Dauerhafte Beatmung“ und „Erreichen motorischer Meilensteine“ zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen für die Subgruppe Patienten mit einem Alter von ≤ 12 Wochen bei Symptombeginn (Mortalität) bzw. für die Subgruppe Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen (Morbiditätsendpunkte). Für den Endpunkt „motorische Funktionsfähigkeit (CHOP INTEND)“ zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Vorteil für Nusinersen.

Die Ergebnisse der Subgruppen können aufgrund fehlender Untersuchungen zu möglichen Abhängigkeiten und teilweiser sehr geringen Größe der Subgruppen, sowie unter Bezugnahme auf den deutschen Versorgungskontext nicht abschließend interpretiert werden. Die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt daher für die Gesamtpopulation der Studie ENDEAR (Patienten mit SMA Typ 1). Für den Endpunkt „Schwerwiegende respiratorische Ereignisse“ und den Endpunkt „Hospitalisierungen“ in der Kategorie Morbidität liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor. In der Kategorie der Lebensqualität wurden keine Daten erhoben. In der Kategorie der Nebenwirkungen liegen für Nusinersen gegenüber BSC insgesamt keine bewertbaren Daten vor.

Das Verzerrungspotenzial der Studie ENDEAR und der Endpunkte Gesamtüberleben, Tod oder dauerhafte Beatmung, Erreichen motorischer Meilensteine gemessen über die HINE Subskala 2 und schwerwiegende respiratorische Ereignisse wird als niedrig eingestuft. Für den Endpunkt motorische Funktionsfähigkeit (CHOP INTEND) liegt ein hohes Verzerrungspotenzial aufgrund des hohen Anteils fehlender Werte zu Studienbeginn vor.

In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Nusinersen gegenüber BSC festgestellt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation b)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt. Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patienten mit 5q-SMA Typ 2 liegen Daten der RCT CHERISH vor. Aufgrund verbleibender Unsicherheiten kann trotz Berücksichtigung der Studie nicht hinreichend sicher davon ausgegangen werden, dass in der Studie eine bestmögliche supportive Therapie entsprechend dem deutschen Versorgungskontext umgesetzt wurde.

In der Studie CHERISH traten keine Todesfälle auf. In den Morbiditätsendpunkten „Erreichen motorischer Meilensteine (HFSME)“, „Motorische Funktion der oberen Extremitäten (RULM)“ zeigen sich für Patienten mit einer Krankheitsdauer < 25 Monate statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen. Für den Endpunkt „krankheitsbezogene Hospitalisierung“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nusinersen im Vergleich zu BSC. In der Kategorie der Lebensqualität zeigt sich für den Endpunkt „PedsQL“ kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

In der Kategorie der Nebenwirkungen zeigt sich für die spezifischen UE-Endpunkte Erbrechen, Kopfschmerzen und Rückenschmerzen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nusinersen im Vergleich zu BSC. Insgesamt lassen sich jedoch für Nusinersen gegenüber BSC auf Basis der vorhandenen Daten zum Nebenwirkungsprofil keine Vor- oder Nachteile ableiten.

Das Verzerrungspotenzial der Studie CHERISH und das Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene wird als niedrig eingestuft. Die verbleibenden Unsicherheiten bezüglich der adäquaten Umsetzung von BSC in der Studie CHERISH rechtfertigen jedoch in der Gesamtschau eine Herabstufung der Aussagesicherheit.

In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Nusinersen gegenüber BSC festgestellt.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation c)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt. Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei Patienten mit 5q-SMA Typ 3/4 liegen Auswertungen aus 3 Registerquellen und ein Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien vor.

Nach Prüfung der Eignung der Registerdaten können diese aufgrund von Unklarheiten bei der Berücksichtigung von Daten, die außerhalb des deutschen Versorgungskontextes generiert wurden, und bei den Angaben zur mittleren Beobachtungsdauer, sowie aufgrund fehlender ausreichender Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen und eines hohen Anteils bereits zu Studienbeginn fehlender Werte für patientenrelevante Endpunkte zur Beurteilung der Motorik, nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden.

Gleichfalls sind die Daten des Vergleichs einzelner Arme verschiedener Studien aufgrund einer selektiven Patientenpopulation, einer nicht ausreichenden Berücksichtigung von relevanten Confoundern und einer fehlenden Berücksichtigung der Übertragbarkeit der Daten auf den deutschen Versorgungskontext für die Nutzenbewertung nicht geeignet.

In der Gesamtschau wird daher festgestellt, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

Nusinersen kann für Patienten mit 5q-SMA Typ 3 / 4 eine relevante Therapieoption darstellen.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation d1)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt. Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei präsymptomatischen Patienten liegen Daten der 1-armigen Studie NURTURE vor, sowie ein nicht adjustierter indirekter Vergleich einer Behandlung mit Nusinersen aus der Studie NURTURE gegenüber dem BSC-Arm aus der Studie ENDEAR.

Die Ergebnisse der 1-armigen Studie NURTURE sind für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet, da keine vergleichenden Daten vorliegen. Der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Vergleich einer präsymptomatischen Patientenpopulation mit einer Patientenpopulation mit frühsymptomatischem Therapiebeginn ist für die Fragestellung zur Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen bei präsymptomatischen Patienten mit 5q-assoziierten SMA ebenfalls nicht relevant.

Auf Basis der Studie ENDEAR wird in der vorliegenden Nutzenbewertung für Patienten mit SMA Typ 1 ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen abgeleitet. Es wurde daher geprüft, ob sich der Zusatznutzen aus dem Vergleich Nusinersen vs. BSC bei Patienten mit frühsymptomatischem Therapiebeginn (Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen) der Studie ENDEAR auf präsymptomatische Patienten übertragen lässt. Hierfür wurden aus der Studie NURTURE ausschließlich Patienten mit 2 SMN2-Genkopien betrachtet, da in die Studie ENDEAR ausschließlich Patienten mit 2 SMN2-Genkopien eingeschlossen wurden.

Es zeigt sich konsistent über alle betrachteten Nutzenendpunkte hinweg ein besseres Ergebnis eines präsymptomatischen Therapiebeginns mit Nusinersen im Vergleich mit einem frühsymptomatischen Therapiebeginn. Für Endpunkte der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen keine verwertbaren Daten vor.

Trotz der mit einem Evidenztransfer verbundenen großen Unsicherheiten kann dieser im vorliegenden speziellen Fall für die Nutzenbewertung herangezogen werden, da berücksichtigt wird, dass präsymptomatische Patienten mit 2 SMN2-Genkopien zu ca. 80% einen sehr schweren Krankheitsverlauf vom Typ 1 entwickeln und die gezeigten Vorteile eines präsymptomatischen Therapiebeginns durch die nachweisliche Gefahr der Degeneration der Motoneurone bis zum Auftreten von ersten klinischen Symptomen gestützt werden.

In der Gesamtschau ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation d2)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt.

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nusinersen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei präsymptomatischen Patienten liegen Daten der 1-armigen Studie NURTURE vor.

Analog zu dem Evidenztransfer für präsymptomatische Patienten mit 5q-SMA und 2 SMN2-Genkopien wurde geprüft, ob sich der Zusatznutzen aus dem Vergleich Nusinersen vs. BSC bei Patienten mit SMA Typ 2 der Studie CHERISH auf präsymptomatische Patienten übertragen lässt. Eine Übertragung von Evidenz auf Basis der vorliegenden Daten ist jedoch nicht sinnvoll möglich.

Unter Berücksichtigung des G-BA Beschlusses zur Aufnahme der 5q-assoziierten SMA in das Erweiterte Neugeborenen-Screening, der ergänzend herangezogenen Daten zu präsymptomatisch behandelten Patienten mit 5q-SMA und 3 SMN2-Genkopien, der im schriftlichen und mündlichen Anhörungsverfahren vorgetragenen Stellungnahmen unter Bezugnahme auf die Follow-up Daten des Pilotprojektes zum Neugeborenenscreening in Deutschland, sowie dem zu erwartenden natürlichen Krankheitsverlauf der Patientenpopulation liegen Anzeichen dafür vor, dass ein präsymptomatischer Behandlungsbeginn mit Nusinersen bei Kindern mit 5q-assoziierter SMA und 3 SMN2-Genkopien zu einer verbesserten Entwicklung hinsichtlich des Erreichens von motorischen Meilensteinen im Vergleich zum Krankheitsverlauf ohne medikamentöse Therapie führt.

Trotz der auf Basis deskriptiver Darstellungen stark limitierten Evidenz und der damit verbundenen sehr großen Unsicherheiten können diese im vorliegenden speziellen Fall für die Nutzenbewertung herangezogen werden, da berücksichtigt wird, dass präsymptomatische Patienten mit 3 SMN2-Genkopien mehrheitlich (zu ca. 55%) einen schweren Krankheitsverlauf vom Typ 2 entwickeln und die gezeigten Vorteile eines präsymptomatischen Therapiebeginns durch die nachweisliche Gefahr der Degeneration der Motoneurone bis zum Auftreten von ersten klinischen Symptomen gestützt werden.

In der Gesamtschau ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffes Nusinersen (Spinraza) aufgrund der Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze. Spinraza wurde als Orphan Drug für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen.

Patientenpopulation d3)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Best-Supportiv-Care (BSC) bestimmt.

Für die Bewertung des Zusatznutzens von präsymptomatischen Patienten mit 5q-SMA und mehr als 3 SMN2-Genkopien liegen keine Daten vor. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Nusinersen kann für präsymptomatischen Patienten mit 5q-SMA und mehr als 3 SMN2-Genkopien eine relevante Therapieoption darstellen.