Trulicity

Patientengruppe a)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bestimmt.

Es wurde die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie REWIND vorgelegt, in der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit einem HbA1c-Wert ≤ 9,5 %, und mit manifester kardiovaskulären Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht wurden. Verglichen wurde die Gabe von Dulaglutid gegenüber Placebo, jeweils zusätzlich zu einer sogenannten Standardtherapie des Diabetes mellitus Typ 2 gemäß nationalem Standard.

In der Studie wurden lediglich 5,4 % der Patienten mit Dulaglutid ohne weitere antidiabetische Medikation behandelt. Zudem ist unklar, inwieweit für diese Patienten, bzw. wie groß der Anteil der Patienten ist, bei denen das Zulassungskriterium „Metformin-Unverträglichkeit bzw. -Kontraindikation, unterstützend zu Diät und Bewegung“, berücksichtigt wurde. Zudem erfolgte die Behandlung mit Dulaglutid mit der zweifachen Dosis als die empfohlene Dosierung gemäß Fachinformation für die Dulaglutid-Monotherapie vorgibt. In der Gesamtschau lassen sich keine aussagekräftigen Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid in der (antidiabetischen) Monotherapie gegenüber de zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten. Der Zusatznutzen ist nicht belegt.

Patientengruppe b)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA bestimmt:

• Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) oder
• Metformin + Empagliflozin oder
• Metformin + Liraglutid

Es wurde die Studie REWIND vorgelegt, in der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit einem HbA1c-Wert ≤ 9,5 %, und mit manifester kardiovaskulären Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht wurden. Verglichen wurde die Gabe von Dulaglutid gegenüber Placebo, jeweils zusätzlich zu einer sogenannten Standardtherapie des Diabetes mellitus Typ 2 gemäß nationalem Standard. Die mediane Beobachtungszeit lag bei 5 Jahren.

In der Studie REWIND wurden die von der zweckmäßigen Vergleichstherapie umfassten Wirkstoffe Liraglutid bzw. Empagliflozin nur in sehr geringem Maße eingesetzt, obwohl beide Wirkstoffe gemäß Leitlinien aufgrund des nachgewiesenen Vorteils bei der Vermeidung von Todesfällen ausdrücklich bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko empfohlen werden. Vor diesem Hintergrund kann nicht mit hinreichender Sicherheit von einer angemessenen antidiabetischen Behandlung der Patienten im Vergleichsarm ausgegangen werden. Damit ist eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext nicht mit ausreichender Sicherheit möglich. Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass für einen Teil der Patienten möglicherweise kein Eskalationsbedarf zu Studienbeginn bestand. Nichtsdestotrotz wird die Studie aufgrund der Anzahl der eingeschlossenen Patienten, der untersuchten patientenrelevanten Endpunkte und der medianen Beobachtungsdauer von ca. 5 Jahren insgesamt für die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V bewertet.

In der Kategorie Morbidität im kombinierten Endpunkt „MACE“ (bestehend aus den Einzelkomponenten kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall), in der Einzelkomponente „nicht tödlicher Schlaganfall“ sowie im Endpunkt „andauernde Verschlechterung der Nierenfunktion“ zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil für Dulaglutid gegenüber der Kontrolle. Im Gegensatz dazu zeigt sich in der Kategorie Nebenwirkungen ein statistisch signifikanter Nachteil von Dulaglutid in den Endpunkten „Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ und „gastrointestinale Erkrankungen“, jeweils bei den PT „Übelkeit“ und „Diarrhö“. Bei den übrigen Endpunkten, einschließlich Endpunkte der Kategorie Mortalität (Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Tod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall) lassen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen feststellen. Endpunkte der Kategorie Lebensqualität wurden nicht erhoben.

Unter Berücksichtigung der nicht mehr als geringfügigen positiven Effekte in den Kategorien Morbidität, sowie der negativen Effekte bei den Nebenwirkungen und in Anbetracht der oben genannten methodischen Limitationen der Studie REWIND wird insgesamt kein Zusatznutzen abgeleitet.

Zudem wurde die Studie AWARD-6 vorgelegt. Verglichen wurde die Gabe von Dulaglutid gegenüber Liraglutid, jeweils in Kombination mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin-Vortherapie nicht ausreichend kontrolliert war. Für die vorliegende Bewertung wurde eine Teilpopulation an Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung der AWARD-6-Studie vorgelegt. Auf Basis der Studie AWARD-6 können keine Aussagen zum Zusatznutzen von Dulaglutid abgeleitet werden, da keine verwertbaren Daten für die relevante Teilpopulation vorliegen.

In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

Patientengruppe c)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA bestimmt:

• Humaninsulin + Metformin oder
• Humaninsulin + Empagliflozin oder
• Humaninsulin + Liraglutid
• Humaninsulin, wenn die bestimmten Kombinationspartner gemäß Fachinformation unverträglich oder kontraindiziert oder aufgrund eines fortgeschrittenen Diabetes mellitus Typ 2 nicht ausreichend wirksam sind

Es wurde die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie REWIND vorgelegt, in der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit einem HbA1c-Wert ≤ 9,5 %, und mit manifester kardiovaskulären Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht wurden. Verglichen wurde die Gabe von Dulaglutid gegenüber Placebo, jeweils zusätzlich zu einer sogenannten Standardtherapie des Diabetes mellitus Typ 2 gemäß nationalem Standard. Die mediane Beobachtungszeit lag bei 5 Jahren.

In der Studie REWIND wurden die von der zweckmäßigen Vergleichstherapie umfassten Wirkstoffe Liraglutid bzw. Empagliflozin nur in sehr geringem Maße eingesetzt, obwohl beide Wirkstoffe gemäß Leitlinien aufgrund des nachgewiesenen Vorteils bei der Vermeidung von Todesfällen ausdrücklich bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko empfohlen werden. Vor diesem Hintergrund kann nicht mit hinreichender Sicherheit von einer angemessenen antidiabetischen Behandlung der Patienten im Vergleichsarm ausgegangen werden. Damit ist eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext nicht mit ausreichender Sicherheit möglich. Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass für einen Teil der Patienten möglicherweise kein Eskalationsbedarf zu Studienbeginn bestand. Nichtsdestotrotz wird die Studie aufgrund der Anzahl der eingeschlossenen Patienten, der untersuchten patientenrelevanten Endpunkte und der medianen Beobachtungsdauer von ca. 5 Jahren insgesamt für die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V bewertet.

In der Kategorie Morbidität im kombinierten Endpunkt „MACE“ (bestehend aus den Einzelkomponenten kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall), in der Einzelkomponente „nicht tödlicher Schlaganfall“ sowie im Endpunkt „andauernde Verschlechterung der Nierenfunktion“ zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil für Dulaglutid gegenüber der Kontrolle. Im Gegensatz dazu zeigt sich in der Kategorie Nebenwirkungen ein statistisch signifikanter Nachteil von Dulaglutid in den Endpunkten „Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ und „gastrointestinale Erkrankungen“, jeweils bei den PT „Übelkeit“ und „Diarrhö“. Bei den übrigen Endpunkten, einschließlich Endpunkte der Kategorie Mortalität (Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Tod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall) lassen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen feststellen. Endpunkte der Kategorie Lebensqualität wurden nicht erhoben.

Unter Berücksichtigung der nicht mehr als geringfügigen positiven Effekte in den Kategorien Morbidität, sowie der negativen Effekte bei den Nebenwirkungen und in Anbetracht der oben genannten methodischen Limitationen der Studie REWIND wird insgesamt kein Zusatznutzen abgeleitet.

In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

Patientengruppe d1)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA bestimmt:

• Die Optimierung des Humaninsulinregimes (ggf. + Metformin, oder Empagliflozin oder Liraglutid)

Empagliflozin bzw. Liraglutid nur für Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren, insbesondere Antihypertensiva, Antikoagulanzien und/oder Lipidsenker erhalten.

Für die Bewertung von Dulaglutid in der Kombinationstherapie mit Insulin in dieser Patientengruppe bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ohne Niereninsuffizienz werden die Ergebnisse der Studie AWARD-4 aus dem Beschluss vom 16. Juli 2015 berücksichtigt. Die Studie AWARD-4 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte offene Studie, in die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen wurden, die vor Aufnahme in die Studie unter einer optimierten und stabilen Insulindosierung im Rahmen einer konventionellen Insulintherapie einen HbA1c-Wert ≥ 7,0 % und ≤ 11,0 % aufwiesen. Verglichen wurden die Kombinationstherapien aus Dulaglutid mit Insulin lispro gegenüber Insulin glargin mit Insulin lispro für eine Dauer von 52 Wochen.

In der Kategorie Nebenwirkungen zeigt sich für Kombination aus Dulaglutid mit Insulin lispro ein statistisch signifikanter Vorteil bei der Vermeidung von schweren unerwünschten Ereignissen gegenüber dem Vergleichsarm. Im Gegensatz dazu ergeben sich statistisch signifikante Nachteile für Dulaglutid im Kombination mit Insulin lispro gegenüber der Kontrolle beim Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse und beim Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere bei den PT Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Appetitlosigkeit und Erbrechen. Bei den übrigen Endpunkten lassen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen feststellen. Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor.

Aufgrund des offenen Studiendesigns wird von einem hohen Verzerrungspotential bei den Ergebnissen aller eingeschlossenen Endpunkte der Studie AWARD-4 ausgegangen.

Darüber hinaus wurde die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie REWIND vorgelegt, in der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit einem HbA1c-Wert ≤ 9,5 %, und mit manifester kardiovaskulären Erkrankung bzw. mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht wurden. Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit einem hohen kardiovaskulären Risiko sind nur eine Teilgruppe der Patientengruppe d1). Vor dem Hintergrund methodischer Limitationen der Studie REWIND, die es nicht erlauben, die Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext mit ausreichender Sicherheit zu übertragen, und angesichts dessen, dass es sich hierbei nur um eine Teilpopulation der Patientengruppe d1) handelt, wird für die Bewertung des Zusatznutens von Dulaglutid in der vorliegenden Patientengruppe die Studie AWARD-4 herangezogen. (Für die Bewertung der Studie REWIND wird auf die Patientengruppen b) und c) verwiesen).

In der Gesamtschau wird auf Basis der Studie AWARD-4 ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro gegenüber Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro in dieser Patientengruppe abgeleitet.

Patientengruppe d2)

Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA bestimmt:

• Die Optimierung des Humaninsulinregimes (ggf. + Metformin, oder Liraglutid)

Liraglutid nur für Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren, insbesondere Antihypertensiva, Antikoagulanzien und/oder Lipidsenker erhalten.

Für die Bewertung des Zusatznutzens von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro in dieser Patientengruppe bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz wurde die Studie AWARD-7 vorgelegt.

Die Studie AWARD-7 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte offene Studie, in die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und moderater bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (Stadium 3 und 4) gemäß Leitlinie der National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NFK KDOQI) eingeschlossen wurden, die unter einer konventionellen Insulintherapie allein oder in Kombination mit oralen Antidiabetika einen HbA1c-Wert zwischen ≥ 7,5 % und ≤ 10,5 % aufwiesen. Verglichen wurde die Gabe von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro gegenüber einer offenen Therapie mit Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro. Für die Nutzenbewertung liegen Daten mit einer 52-wöchigen Behandlungsdauer vor.

In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich statistisch signifikante Vorteile von Dulaglutid im Vergleich zu Insulin glargin, jeweils in Kombination mit Insulin lispro, bei der Vermeidung von nicht schweren, symptomatischen Hypoglykämien (Plasmaglukoseschwellenwert ≤ 54 mg/dl, sowie ergänzend < 70 mg/dl) und schweren Hypoglykämien. Demgegenüber ergeben sich statistisch signifikante Nachteile von Dulaglutid beim Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse und beim Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hierbei insbesondere bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Bei den übrigen Endpunkten, einschließlich einer „Progression zur Nierenerkrankung im Endstadium“ lassen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen feststellen. Endpunkte der Kategorie Lebensqualität wurden nicht erhoben.

Aufgrund des offenen Studiendesigns wird von einem hohen Verzerrungspotential bei den Ergebnissen aller eingeschlossenen Endpunkte ausgegangen.

In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dulaglutid in Kombination mit Insulin lispro gegenüber Insulin glargin in Kombination mit Insulin lispro in dieser Patientengruppe abgeleitet.